Una conoscenza sempre più approfondita dei meccanismi alla base di una malattia rara caratterizzata da danno renale associato a cardiomiopatia è stata resa possibile grazie a un’intensa collaborazione tra due centri di ricerca campani, l’istituto Telethon di genetica e medicina (Tigem) di Pozzuoli e il Biogem di Ariano Irpino. Tale conoscenza potrebbe aprire la strada allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche contro la malattia, una patologia molto rara, di cui al momento si conoscono soltanto 10 famiglie colpite nel mondo. Protagonisti principali dello studio sono il professore Andrea Ballabio, direttore del Tigem, con i ricercatori Irene Sambri e Marco Ferniani, e il professore Francesco Trepiccione, direttore del Laboratorio di Nefrologia Traslazionale di Biogem.

‘’Tutto è cominciato – spiega il professore Trepiccione - quando è arrivata alla nostra attenzione una famiglia in cui molti componenti presentavano un quadro clinico renale segnato dalla perdita, nelle urine, di grandi quantità di potassio e magnesio, tanto da far abbassare di molto i livelli nel sangue di questi ioni ed esporli a crampi, stanchezza e, soprattutto, a rischio di improvvisa morte cardiaca’’. ‘’Tale quadro – chiarisce Trepiccione - è comune a molte altre tubulopatie renali, ovvero malattie caratterizzate da particolari alterazioni della funzione renale, ma in questa famiglia si associava ad alterazioni cardiache presenti già in giovane età e molto severe, fino ad avere bisogno di un trapianto cardiaco’’.

Il primo passo è stata l’identificazione, nei membri di questa famiglia, di una particolare mutazione a carico di un gene chiamato RRAGD di cui erano già state descritte altre mutazioni associate a tubulopatia renale con cardiomiopatia dilatativa. “Studi precedenti condotti nel mio laboratorio – spiega il professor Ballabio – avevano già dimostrato che la proteina codificata da questo gene (RagD) rappresenta un importante regolatore di altre molecole fondamentali per la cellula: mTORC1, un complesso proteico in grado di ‘sentire’ le condizioni ambientali della cellula, e TFEB, coinvolto nel controllo dello smaltimento dei rifiuti cellulari, a sua volta regolato da mTORC1.”

“Grazie ai nuovi esperimenti condotti al Tigem abbiamo capito – precisano Sambri e Ferniani - che le mutazioni di RagD responsabili della malattia rendono questa proteina sempre ‘attiva”’, il che a sua volta comporta un’alterazione dell’attività di mTORC1 e di TFEB, condizionando in modo significativo varie funzioni cellulari necessarie al normale funzionamento del tessuto renale e cardiaco”. In particolare, le cellule rispondono in modo difettoso a diversi stimoli ambientali, innescando una cascata di cambiamenti che contribuiscono all'insorgenza della tubulopatia renale e della cardiomiopatia. Ora l’ipotesi di lavoro è che il ripristino della funzione di TFEB potrebbe rappresentare un'efficace strategia terapeutica per questa malattia e per altre forme di tubulopatia renale e cardiomiopatia non associate a mutazioni di RagD, ma che potrebbero dipendere da mutazioni di altri geni coinvolti nella regolazione di mTORC1 e TFEB. “Nel frattempo – informa Trepiccione - è nata una collaborazione internazionale con altri centri che seguono pazienti affetti da questa condizione, al fine di definire, in tempi brevi, terapie efficaci”.

Lo studio è frutto di importanti collaborazioni nazionali e internazionali con i gruppi di Giancarlo Parenti dell’Università Federico II, Vincenzo Nigro dell’Università della Campania “Luigi Vanvitelli” e Leopoldo Staiano dell’istituto di Ricerca Genetica e Biomedica-IRGB (CNR) di Milano, tutti e tre anche ricercatori Tigem, Milena Bellin dell’Università di Leiden e Padova, Lukas Huber dell’Università di Innsbruck e Carlo De Virgilio dell’Università di Fribourg. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Nature Communication, che lo ha annoverato tra i migliori lavori pubblicati nell’anno per l’area di ricerca clinica e traslazionale. “Una dimostrazione di quanto sia importante per tutta la comunità scientifica” conclude Ballabio.

REFERENZA

Sambri I., Ferniani M., Campostrini G., Testa ML, Meraviglia V., de Araujo M.E.G.,Dokládal L, Vilardo C, L.,Monfregola J., Zampelli N., Del Vecchio Blanco F.,Torella A.,Ruosi C., Fecarotta s., Parenti G., Staiano L., Bellin M., Huber L.A., De Virgilio C.,Trepiccione F.,Nigro V., Ballabio A. RagD auto-activating mutations impair MiT/TFE activity in kidney tubulopathy and cardiomyopathy syndrome. Nature Communication.2023 May 15;14(1):2775.

Fondazione Telethon ETS

Fondazione Telethon ETS è una delle principali charity biomediche italiane, nata nel 1990 per iniziativa di un gruppo di pazienti affetti da distrofia muscolare. La sua missione è di arrivare alla cura delle malattie genetiche rare grazie a una ricerca scientifica di eccellenza, selezionata secondo le migliori prassi condivise a livello internazionale. Attraverso un metodo unico nel panorama italiano, segue l’intera “filiera della ricerca” occupandosi della raccolta fondi, della selezione e del finanziamento dei progetti e dell’attività stessa di ricerca portata avanti nei centri e nei laboratori della Fondazione. Telethon inoltre sviluppa collaborazioni con istituzioni sanitarie pubbliche e industrie farmaceutiche per tradurre i risultati della ricerca in terapie accessibili ai pazienti. Dalla sua fondazione ha investito in ricerca 660,3 milioni di euro, ha finanziato 2.960 progetti con 1.720 ricercatori coinvolti e 630 malattie studiate. Grazie a Fondazione Telethon è stata resa disponibile la prima terapia genica con cellule staminali al mondo, nata grazie alla collaborazione con l’industria farmaceutica, di cui dal 2023 la Fondazione stessa ne ha ottenuto la licenza per la produzione e la distribuzione in Europa. Strimvelis, questo il nome commerciale della terapia, è destinata al trattamento dell’ADA-SCID, una grave immunodeficienza che compromette le difese dell’organismo fin dalla nascita. Un’altra terapia genica frutto della ricerca Telethon resa disponibile è quella per una grave malattia neurodegenerativa, la leucodistrofia metacromatica, dal nome commerciale di Libmeldy. Questo approccio terapeutico è in fase avanzata di sperimentazione clinica per un’altra immunodeficienza, la sindrome di Wiskott-Aldrich. Altre malattie su cui la terapia genica messa a punto dai ricercatori Telethon è stata valutata nei pazienti sono la beta talassemia e due malattie metaboliche dell’infanzia, la mucopolisaccaridosi di tipo 6 e di tipo 1. Inoltre, all’interno degli istituti Telethon è in fase avanzata di studio o di sviluppo una strategia terapeutica mirata anche per altre malattie genetiche, come per esempio l’emofilia o diversi difetti ereditari della vista. Parallelamente, continua in tutti i laboratori finanziati da Telethon lo studio dei meccanismi di base e di potenziali approcci terapeutici per patologie ancora senza risposta.

BIOGEM IMPRESA VINCENTE

Biogem (Biologia e genetica molecolare) è una società consortile tra enti pubblici di ricerca, università ed enti locali. Fondata nel 1997, su iniziativa dell’attuale Presidente, Ortensio Zecchino, del professore Gaetano Salvatore e del Premio Nobel Renato Dulbecco, occupa una superficie di 33mila metri quadrati, di cui 8.200 coperti. La sua attuale sede di Ariano Irpino (AV) è stata inaugurata nel 2006 dal Premio Nobel Rita Levi Montalcini. Vi si svolgono ricerche in ambito biomedico in numerosi laboratori e si realizzano modelli di animali, anche transgenici. La struttura comprende un laboratorio di bioinformatica e biologia computazionale e un Centro di saggio BPL. Biogem è attiva anche nell’ambito della formazione e, tra le iniziative in corso, spicca il programma University-Industry Internship Program (UIIP), grazie al quale sono stati avviati al lavoro circa 4mila allievi, con il coinvolgimento di oltre 60 aziende. Accanto ai progetti di dottorato, si svolgono un’attività seminariale scientifica e il meeting divulgativo annuale ‘Le 2ue Culture’, alla ricerca di un paradigma che superi la dicotomia tra scienze umane e scienze esatte. Figlio dello stesso approccio è il Museo di Storia della Terra e della Vita Biogeo, realizzato con l’Istituto Nazionale di Geofisica e Vulcanologia. Biogem è inoltre un incubatore di aziende nel settore della ricerca biotecnologica e informatica. La società ha adottato un modello di sviluppo sostenibile, utilizza fonti rinnovabili e ha più che dimezzato la spesa energetica negli ultimi 10 anni. Anche per questo, in quella che inizialmente era una landa desolata sono stati impiantati oltre mille alberi di alto fusto, un oliveto di 800 piante, e un giardino botanico. Importanti risultati sono infine arrivati sotto il profilo economico, con un fatturato passato, in quattro anni, da poco meno di un milione a quasi sette milioni.